Production des radionucléides

Depuis le début des années 2000 une révolution technologique a profondément modifié les perspectives de la médecine nucléaire : l’introduction de l’imagerie TEP avec du 18FDG en pratique routinière de cancérologie nucléaire. Parallèlement, un progrès important a été accompli dans le développement de la radiothérapie vectorisée, principalement en radioimmunothérapie et en radiopeptide thérapie.

Tous ces développements ouvrent de larges perspectives pour le diagnostic et le traitement des cancers. De nombreuses molécules vectrices sont actuellement évaluées dans des études précliniques et cliniques. On voit aussi émerger le concept de « théranostique », approche consistant à intégrer les aspects diagnostiques dans la prise en charge thérapeutique et qui fait entrer la médecine nucléaire dans l’ère de la médecine personnalisée. Au cours des prochaines années, de nouveaux radiopharmaceutiques devraient par ailleurs être validés en cardiologie et en neurologie.

Dans ce contexte, de nouveaux besoins surgissent en radioisotopes originaux, émetteurs de positrons, de bêta- et de particules alpha.

1-Imagerie TEP

En raison de ses caractéristiques radiophysiques favorables, le fluor-18 est un radioisotope de choix pour l’imagerie TEP. Beaucoup de nouveaux vecteurs, dont la FLT, le F-MISO, la F-Choline, le FES et la F-DOPA, ont été cliniquement évalués et certains ont obtenu (F-DOPA), ou pourraient obtenir dans les prochaines années, une autorisation de mise sur le marché pour une utilisation en routine. La courte période physique (T1/2) du fluor-18 (110 minutes) requiert toutefois une production dans un cyclotron situé à courte distance de chaque centre utilisateur.

C’est pourquoi les radioisotopes avec de courtes périodes physiques et pouvant être produits en générateur suscitent un intérêt croissant. C’est le cas du gallium-68 qui a une période physique de 68 minutes et dont le « père », le germanium-68, a une période physique longue (271 jours). Un tel générateur a le grand avantage de pouvoir être utilisé pendant quelques mois dans un service de médecine nucléaire. Du fait d’un faible rendement de production, le germanium-68 doit être produit dans un cyclotron de haute intensité.

Les molécules fluorées étant de petite taille, leur cinétique de distribution après injection intraveineuse est rapide, ce qui est compatible avec la période physique relativement courte du fluor-18. Cependant, pour de plus grosses molécules vectrices, comme les anticorps ou plus généralement les immunoconjugués, la cinétique sanguine est beaucoup plus lente et la fixation tumorale maximale est observée relativement tard, quelques heures ou quelques jours après l’injection intraveineuse. Cet intervalle de temps n’est pas compatible avec la période physique de 110 minutes du fluor-18. Aussi de nouveaux radioisotopes, avec des périodes physiques plus longues, sont-ils nécessaires pour l’immuno-TEP : le cuivre-64 (T1/2=12,4h), le zirconium-89 (T1/2=78h) ou l’iode-124(T1/2=4,2 j).

Le calcul dosimétrique pré-thérapeutique nécessite également des radioisotopes avec des périodes physiques plus longues que celle du fluor-18, y compris pour les petites molécules avec une cinétique sanguine rapide. Cette application constitue l’une des composantes de l’approche théranostique, les autres étant la sélection des patients pour un traitement donné et le suivi thérapeutique. Pour les applications théranostiques, le même vecteur peut être utilisé pour coupler le radionucléide permettant l’imagerie et celui permettant la thérapie. Les radioisotopes sont alors soit issues du même élément (64Cu/67Cu, 44Sc/47Sc, 152Tb/161Tb,…), soit des radionucléides ayant des propriétés chimiques proches (68Ga/177Lu, 99mTc/188Re, …).

En cardiologie

En cardiologie, le thallium-201 et le technetium-99m-MIBI (Cardiolite®) sont utilisés en pratique routinière depuis des décennies pour le diagnostic d’ischémie myocardique. Cependant la faible énergie du rayonnement gamma émis par ces radioisotopes nécessite une correction d’atténuation dont l’efficacité présente des limites, conduisant à un pourcentage non négligeable de résultats faux positifs eux-mêmes à l’origine de coronarographies invasives inutiles.

Le rubidium-82 est un radioisotope émetteur de positrons qui, comme le thallium-201, est capté par le muscle myocardique. La haute énergie (511 keV) des photons d’annihilation permet de réaliser une correction d’atténuation efficace. En conséquence, il a été clairement démontré que la spécificité diagnostique de l’imagerie TEP par rubidium-82 est significativement plus élevée que celle de l’imagerie SPECT avec du thallium-201 ou du technetium-99m-MIBI. Le rubidium-82 a une période physique très courte (75 secondes). Il est produit en générateur par décroissance du strontium-82 qui a une période physique de 25,5 jours. Cette très courte période physique du rubidium-82 permet de réaliser l’imagerie stress et repos en moins de 30 minutes, contre quelques heures avec l’imagerie SPECT utilisant du thallium-201 ou du technetium-99m-MIBI. Le générateur strontium-82/rubidium-82 est utilisé aux USA depuis plus de vingt ans. Son utilisation en Europe est actuellement en cours d’évaluation.

2-Radiothérapie vectorisée

Les trois radioisotopes actuellement utilisés pour la thérapie sont l’iode-131, l’yttrium-90 et le lutetium-177. Ils couvrent une gamme d’énergie bêta- qui est bien adaptée aux tailles des petites tumeurs qui sont appropriées pour ce type de traitement. Cependant l’iode-131 émet un pourcentage relativement élevé de rayonnements gamma de haute énergie qui requiert des contraintes de radioprotection dont un confinement des malades dans des chambres radioprotégées pendant quelques jours. Ces contraintes limitent sérieusement le nombre des malades qui pourraient bénéficier de la radiothérapie vectorisée. En outre l’yttrium-90, émetteur bêta- de haute énergie, est fixé par la moëlle osseuse après relarguage à partir de l’agent chélatant couplé à la molécule vectrice. Il en résulte une irradiation de la moëlle osseuse qui limite l’activité injectée. De plus l’yttrium-90 n’émet pas de rayonnement gamma associé pour l’imagerie pré-thérapeutique et l’yttrium-86 émet un pourcentage trop élevé de rayonnements gamma de haute énergie pour une imagerie TEP en pratique routinière.

Autre radioisotope d’intérêt, avec des caractéristiques radiophysiques et biologiques favorables : le cuivre-67 (période physique : 61,5 heures), évalué dans des études précliniques et cliniques depuis plus de deux décennies. Comparé à l’iode-131 et à l’yttrium-90 dans un nombre limité d’études cliniques, le cuivre-67 a montré l’index thérapeutique le plus élevé. Pourtant sa production industrielle a été, jusqu’à maintenant, limitée par l’absence de cyclotrons de haute énergie (70 MeV) et haute intensité (quelques centaines de microampères) nécessaires pour la production de fortes activités pour les études cliniques. La même démarche peut aussi être envisagée pour le 47Sc (T1/2=3,35j).

Enfin, les radioisotopes émetteurs de particules alpha sont de plus en plus pris en considération pour leur utilisation en alpha-thérapie du fait de leur transfert d’énergie (TEL) élevé qui leur procure un effet cytotoxique élevé particulièrement pour les petites grappes de cellules tumorales. Quelques radioisotopes émetteurs de particules alpha sont utilisables dont l’astate-211, le couple plomb-212/bismuth-212 et le couple actinium-225/bismuth-213. Avec un accélérateur de particules délivrant des particules alpha, il est possible de produire l’astate-211 (période physique : 7,2 heures) pour des études précliniques et cliniques d’alpha-thérapie.

Les priorités d’Arronax

Cette liste de priorités a été établie en lien étroit avec le conseil scientifique international qui suit les activités d’Arronax depuis leur début.

Plusieurs nouveaux radionucléides et nouvelles techniques de production sont également à l’étude :

• Utilisation de la séparation en masse pour obtenir une haute pureté du produit final (supérieure à celle que l’on obtient avec le traitement chimique classique). Pour cela nous avons intégré la collaboration internationale MEDICIS au CERN et avons participé au projet européen MEDICIS-PROMED.
• Étude du potentiel des isotopes du ruthénium pour des aspects théranostiques (97Ru/103Ru).